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      科學家VC丨高速細胞照相機:細胞成像及智能分析

      瀏覽次數:      2021年11月16日

      訪談手記

      “眼見為實”一直是人們追求的觀察方式,無論是宏觀世界還是肉眼不可見的微觀世界。如今,手機、相機等設備成像技術不斷迭代,顯微鏡等精密器械也助力于微觀細胞級的觀測;然而,對大批量細胞的快速、全貌、高清成像依舊是微觀成像難題,直接影響到醫療應用中的檢測速度和質量。


      清華大學電子系教授陳宏偉多年從事光電子技術研究,通過在高速激光成像技術及應用上的深厚積累,研制出高速、高清、高通量細胞全貌成像的流式細胞檢測設備及智能分析系統,每秒鐘可給上萬的細胞拍下清晰的“全身照”,不僅可以解決醫學細胞檢測中的難題,還為更多與微觀成像打交道的領域提供了新的工具,如食品發酵、制藥、環境檢測、工業檢測等。

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      陳宏偉教授


      項目導覽

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      項目名稱:

      超高速細胞成像及智能分析

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      發明人及團隊 

      陳宏偉,清華大學電子系長聘教授、博士生導師,科技部中青年科技創新領軍人才,教育部青年長江學者,中組部“萬人計劃”青年拔尖人才,國家自然科學基金優秀青年基金獲得者,主要研究領域為光電子技術、集成光電子芯片、光譜信息處理與傳感等。團隊主要技術成員均來自清華大學,同時有權威醫院醫生顧問及多年生物醫療行業經驗的市場人員。

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      融資情況

      2018年成立天津凌視科技有限公司,同年獲得清華大學天津電子信息研究院500萬種子輪投資,目前尋求天使輪融資2000萬,主要用于設備研發、測試及推廣等。

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      核心競爭力

      項目是全球首創且中國唯一利用光電子成像、人工智能、微流體和圖像處理等技術,研發出突破性的高速高通量、基于圖像的液態細胞檢測設備兼智能分析系統,實現了細胞高清成像及智能分析的巨大突破,可解決系統生物學領域的多個需求。

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      市場前景

      產品成像高速、全貌高清、高通量、自動化操作等優勢,可快速適用于眾多細胞分析的醫療場景,如宮頸癌早篩、細胞病理檢測、泌尿檢測等,國內市場規模千億級。此外食品發酵、制藥、環境檢測、工業檢測等領域,也在逐漸浮現新的應用場景。


      細胞檢測亟待技術革新

      顯微鏡是大眾較為熟悉的細胞觀測工具,其中最常見的觀測方法是將樣本切片、染色制片再觀察。一方面,切片后無法觀察到完整立體的細胞形態,另一方面,時間、操作者、試劑量等制片變量都可能對結果產生誤差積累。


      當大批量細胞需要檢測時,逐個制片更是不切實際。因此,高通量細胞檢測技術便成為大批量細胞檢測的首選。


      目前市面的流式細胞檢測設備大多是熒光染色細胞儀,其工作原理是將熒光標記后的細胞從樣本池通過,同時由熒光探測器捕獲熒光細胞信號,并轉換成不同角度和強度的信號,后經計算機處理成聚集式信號。

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      熒光染色細胞儀


      這類檢測的精度較高,卻依賴于熒光標記,操作繁瑣耗時長,所以常見病人長達上月的排隊檢測和結果等待時間。同時并無直接成像功能,能提供到的只有計算機處理后的片狀聚集式的多細胞信號點位,無法進行單個細胞識別和形態觀測。此外,進行過熒光標記的樣本,也無法再次進行其他觀測檢測,只能丟棄。


      市場對基于圖像的流式細胞分析技術也曾有過探索。目前已經被默克收購的美國Amnis公司,曾經便推出過CCD細胞成像設備,但由于種種原因未能真正在臨床上推廣使用。

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      美國Amnis公司CCD細胞成像設備


      陳宏偉教授團隊的細胞成像技術是利用光電子技術克服熒光分析和CCD成像的弊端,實現高速高通量流式細胞成像,致力于打造“全世界最快的細胞照相機”,結合自創技術方法+智能算法,創建了無需制片、無標記、大通量、高速、高清全貌的細胞成像設備及智能分析系統。

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      項目樣機示例


      細胞的“全身照”是怎么完成的

      發現異常是我們檢測的目的,在不破壞細胞原有結構的基礎上能完整成像是最理想的狀況。項目團隊的技術便是用物理成像創新方法取代了化學熒光手段,以高速重復頻率的激光脈沖作為主動照明光源,并對細胞區域連續掃描,最后進行單點探測接收。

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      項目技術流程圖


      激光脈沖間隔極短,每秒可以有幾千萬個脈沖,當細胞從樣本池流過,細胞流動方向和激光脈沖方向形成垂直交叉,每個脈沖都可對細胞做一次掃描,因此可以快速成像。


      細胞通量是由細胞流速和濃度決定的,濃度一定,流速越快,細胞通量越大。如果濃度完全飽和,項目技術能達到100萬/秒細胞通量的速度極限值;在實際樣本細胞濃度條件下,速度也可高達萬細胞通量每秒,遠高于CCD圖像設備。同時細胞流速可達到10米/秒,是目前流式儀器的流速最高值。


      流速越快,對成像的要求越高,能做到10米/秒的流速,一定要有過關的成像技術支撐。作為“全世界最快的細胞照相機”,它的成像分辨率優于1微米,空間分辨率最高可達800nm,參考對比顯微鏡分辨率400-500nm左右,所以最終生成圖像的清晰度有質量保障。

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      項目設備生成的細胞圖像


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      光學顯微鏡下細胞圖像


      同時,因未對細胞進行染色和切片等操作,相當于直接拍攝了細胞全身照片,所以最終生成的是高清全貌的未壓縮的立體細胞圖像。


      不過,在激光脈沖掃描后,并非我們想象的,直接就生成了細胞最終圖像,而是先進行單點探測接收,收到的是線狀脈沖信號,再經計算機轉換成圖像信號,做圖像的重構、處理和分析。

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      單點探測接收圖像


      單點探測接收作為掃描環節的最后一環,避免了直接接收超量細胞圖片而肯定會出現的卡頓、宕機等影響速度的情況,將高速進行到底。


      圖像重構完成后,大量細胞高清照片生成,就進入了智能分析階段。此時,項目團隊自己開發的AI算法開始發揮作用,自動進行細胞識別和歸類入庫,既能有細胞高清全身畫像可參考,又替代了大量人工基礎操作,節省成本與時間。

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      細胞歸類入庫示例


      當然即便是人工智能,也不是一開始就智能,它需要大樣本的機器學習?!拔覀兒蜋嗤t院合作,醫生給了我們一些樣本,這些樣本通過我們設備成像后,將成像結果給醫生做標注,他們標注哪個是癌細胞,哪個是淋巴細胞等等,我們再將標注結果進行機器學習和AI訓練”,陳教授介紹道,“經過訓練后的智能分析結果,醫生已經給肯定的反饋了。樣本量肯定越多越好,隨著我們設備的推廣,我們計劃建立開放的數據庫,一方面可以給醫學界更多樣本數據參考,另一方面也有助于我們自己算法的更新迭代?!?/p>


      與微觀成像相關的新應用工具

      作為一種細胞成像技術,醫療應用肯定是最直接的入口,尤其是細胞病理檢測以及宮頸癌早篩,可將此為突破口快速占領市場。


       “目前宮頸癌早篩方法如TCT、HPV檢測等,都需要專業醫師人工制片。在我們這項技術產品上,采用制作單細胞懸液取代制片,這個步驟非專業醫師也能操作,我的學生第一次做半小時便完成了,然后就可以用儀器自動化處理,不僅提高效率,節省人力,同時在醫療條件較差的偏遠地區,專業的宮頸癌早篩也能實現?!标惤淌谡f。

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      項目技術宮頸癌早篩案例圖像


      細胞病理檢測同樣如此。細針穿刺、刷片等都需制片,醫生甚至需要靠眼睛去數上千個細胞才可能有統計結果?!坝绕洚敳∪嗽谑中g中麻醉狀態下做病理檢測,用我們的儀器,過程中就能拿到分析結果?!标惤淌诮榻B,“傳統的染色制片是數細胞個數和看聚集效果,我們可以打散拆分,看每一個個體細胞的樣子,識別和判斷腫瘤細胞類型、比例等?!?/p>

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      項目技術細胞病理檢測案例圖像


      除了疾病篩查檢測,早前團隊與權威醫院曾合作進行乳腺癌藥物測試,所以藥物研發測試、疑難雜癥病人服藥中的細胞反應測試等也將是技術應用場景。


      此外,項目技術也為更多與微觀成像打交道的領域提供了創新工具,如發酵食品、制藥、環境檢測、工業檢測等。


      之前便有國內知名醬油廠家想用陳教授的技術,觀察醬油制造中的菌落分布,與此相似的酒類、制藥類等,凡是涉及到微觀檢測的領域,皆可嘗試貫通使用。不僅如此,實現微觀成像的技術,也可向下兼容進行宏觀應用,如有手機屏檢測、工業檢測等。


      項目團隊計劃打造高中低三種性能機型,適用于各類平臺和服務場景。


      三種性能機型主要區別還在于細胞流速及流速影響的通量,但實際使用選擇,并不能只以速度作為判斷標準。


      高端機各項性能最好,但成本和售價有些難控制,對于醫院等采購方,門檻可能較高。不過,如科研機構或高校,對實驗結果高標準要求的平臺,采購高端機供以平臺人員使用倒是不錯的選擇。


      中低端機將會是市場未來主推,相對采購的資金難度不大,同時中端機10000/秒細胞通量和低端機1000/秒細胞通量的速度,在醫院各科室、體檢中心等不同場景下也足夠使用,在價格和性能上都遠優于市面上的CCD圖像設備。


      目前項目技術已走進成熟階段,團隊預計在今年年底完成合規樣機,并已經和部分地方民營醫院、全國連鎖體檢中心等達成意向合作,同時還在與北京、上海、浙江等地的公立醫院、高校、生物公司等溝通實驗室設備的應用。 


      除了設備推廣,技術合作也是團隊的業務部分,今年已經簽訂了1000萬左右的合同?!拔覀兒湍持t療公司達成了技術合作,以聯合開發和技術授權模式,用我們的成像技術結合該公司現有設備,研發新產品?!眻F隊CEO陳宏強介紹,“這樣的合作方式,讓我們在技術上有更多積累,有利于技術和產品迭代更新?!?/p>


      團隊項目在2018年曾獲得清華大學天津電子信息研究院500萬種子輪投資,目前尋求天使輪融資2000萬,主要用于設備研發、制造及市場推廣等。


      “持續創新是我們一直堅持和追求的,精準分選細胞、超分辨成像等是我們未來的技術努力方向,希望能夠為人們創造更大的應用價值?!?nbsp;團隊CEO陳宏強說道。

      被怪物产了一肚子卵